Cristina Panisi,
Dottoranda di ricerca in psicologia, neuroscienze e statistica
medica – Università di Pavia
1 Buongiorno, mi chiamo Cristina Panisi. Sono una pediatra italiana, con esperienza in
immunopatologia e disturbi del neurosviluppo. Attualmente, la mia principale
attività clinica e di ricerca è rivolta alle persone con disturbo dello spettro
autistico.
2 Nella mia relazione cercherò di fornire alcune informazioni
riguardanti l’attività di un gruppo interdisciplinare italiano, il cui impegno
è rivolto ai complessi bisogni di salute del crescente numero di persone con
autismo.
Attualmente le
persone autistiche italiane e le loro famiglie sono in grande difficoltà, poiché
la risposta da parte dei servizi è inferiore rispetto alle necessità.
3 L'autismo è
un disturbo del neurosviluppo caratterizzato dai due domini:
·
disturbo della comunicazione e della interazione
sociale
·
comportamenti ripetitivi e interessi ristretti
4 Certamente, le persone con autismo sono molto più di una definizione
diagnostica. Le numerose possibili combinazioni delle manifestazioni esprimono
il concetto di «spettro».
Infatti, la
neurodiversità delle persone autistiche è assai ampia, caratterizzata da differenti
modalità di percepire la realtà, di pensare, di comprendere le proprie emozioni
e le emozioni degli altri. Date queste premesse, il diverso modo di
relazionarsi con gli altri richiede di essere profondamente compreso e valutato.
Solamente una persona autistica su tre ha disabilità intellettiva.
5 Il prevedibile
notevole aumento del numero di giovani con ASD che transiteranno verso l’età
adulta nei prossimi anni richiede ai professionisti e alla collettività di
attuare un cambiamento urgente. L'aumento della sensibilità diagnostica ha
sicuramente influito su questo trend di prevalenza, ma sicuramente sono
coinvolte anche cause ambientali. Come possiamo quindi rispondere alle
richieste di supporto di un numero crescente di persone se non riusciamo
nemmeno a soddisfare le loro attuali esigenze?
6 Per rispondere
a questa domanda partiamo dal paradigma patogenetico che successivamente
declineremo coerentemente in ciò che sembra più utile alle persone, sia nella
ricerca nell’assistenza.
L'autismo è un comportamento caratteristico, la parte bianca ed emergente
dell'iceberg, la parte che possiamo vedere. All'inizio, l'elevata concordanza
nei gemelli monozigoti suggeriva che questa condizione fosse paragonabile alle
classiche malattie monogeniche, secondo un modello genetico lineare, che
possiamo rappresentare con una luce accesa o spenta (gene normale o mutato).
7 Cosa è cambiato
negli ultimi anni? Prima di tutto, l'iceberg è più grande, a causa dell'aumento
della prevalenza. La parte bianca emergente non è così bianca, poiché lo
spettro delle possibili combinazioni di caratteristiche comportamentali è molto
ampio. Inoltre, il fenotipo delle persone con ASD è più complesso, non limitato
al comportamento. Comorbidità mediche quali allergia, manifestazioni
gastrointestinali, epilessia e condizioni psichiatriche sono spesso presenti
nelle persone autistiche. Per quanto riguarda la parte sommersa dell'iceberg,
troviamo una complessa interazione tra genetica e ambiente, quindi la luce non
viene semplicemente accesa o spenta, ma può essere rappresentata in questo
modo. Certo, è un sistema di illuminazione più affascinante, ma anche molto più
complesso da studiare, rappresentato da un modello in chiave epigenetica.
Questa ipotesi è denominata embriofetali di salute e malattie dell’adulto.
Propone un precoce disturbo - durante l'ontogenesi - nel dialogo tra genoma e
ambiente come avvio del percorso di salute e malattia, dall'infanzia all'età
adulta.
8 Il genoma è un
sistema molecolare complesso, costituito non solo da una sequenza lineare di
DNA, ma anche da una struttura dinamica e reattiva di istoni (le sferette rosa)
e da una nuvola di molecole (i punti colorati) che ruotano attorno ad esso e
svolgono l’importante ruolo di trasferire le informazioni dall’ambiente al DNA,
modulandone la risposta. Alcuni hanno utilizzato il termine “ingegneria
genetica naturale” per descrivere questa modulazione dell’espressione della
sequenza del DNA.
9 Possiamo
considerare l'epigenoma come il software che accende o spegne i geni in ogni
cellula, in base alle informazioni provenienti dall'ambiente. L'insieme di
numerosi fattori ambientali è rappresentato da questa nuvola di punti
colorati….
10….che nel loro insieme
costituiscono l’esposoma.
11 Il software
epigenetico modula il differenziamento cellulare. Oltre 200 tipi di cellule nel
corpo umano hanno la stessa sequenza di DNA, gli stessi geni, ma diversi
software epigenetici che accendono e spengono i geni, in senso adattivo e
predittivo, sulla base delle informazioni del microambiente circostante, come
il sistema nervoso per i neuroni e il midollo osseo per i linfociti (immagini a
sinistra).
Anche i gemelli
monozigoti non sono identici.
12 Pertanto, il
nostro DNA non è il nostro destino. Il colore del nostro destino sarà il
risultato dell'interazione del genoma e dell'ambiente, durante il periodo
embrio-fetale e i primi due anni di vita, il periodo denominato "Primi
1000 giorni"
13 Secondo questo
modello, nella maggior parte dei casi il disturbo del cablaggio neuronale
nell'autismo sembra essere il risultato non tanto di mutazioni genetiche
classiche ma piuttosto la conseguenza di qualcosa che è andato storto nel
dialogo tra genoma e ambiente durante la vita intrauterina e nei primi anni di
vita. Cioè, nel periodo di massima neuroplasticità.
14 In che modo la
teoria DOHaD (teoria dell’origine embriofetale di salute e malattia) può
modificare la prospettiva dalla quale osserviamo l'autismo?
1-Secondo questo modello, la prevenzione primaria per i fattori ambientali
dovrebbe giocare un ruolo fondamentale nelle strategie per affrontare il
progressivo aumento della prevalenza dei disturbi del neurosviluppo
2-il disturbo della rete sinaptica spiega la frequente sovrapposizione di
ASD con altri disturbi dello sviluppo neurologico (ADHD, difficoltà di
apprendimento, disturbi del linguaggio, ecc.)
Inoltre il disturbo del software in un cervello nel periodo di vivace
neuroplasticità dà, allo stesso tempo, la possibilità di un certo grado di
reversibilità in caso di intervento precoce, soprattutto nei primi due anni di
vita.
3- È plausibile che la perturbazione della programmazione cellulare in senso
adattivo e predittivo durante l'ontogenesi non riguardi esclusivamente il
sistema nervoso centrale, quindi non sorprende che siano coinvolti altri
organi, non solo il cervello. In altre parole, le comorbidità rappresentano le
manifestazioni attese di un disturbo sistemico, non esclusivo del cervello.
4-se siamo d'accordo su queste premesse, accanto alle terapie psicoeducative,
speriamo che presto e specifici biomarcatori e terapie biologiche saranno
presto disponibili per le persone autistiche.
15 Allora, come
possiamo integrare l'attuale modello di diagnosi e terapia rivolto alle persone
con ASD? Questa è la situazione attuale: la diagnosi viene fatta attraverso
strumenti standardizzati che descrivono i comportamenti. Successivamente,
vengono avviati interventi psicoeducativi basati sull'evidenza scientifica. Gli
interventi dovrebbero essere avviati il prima possibile, poiché la
neuroplasticità è massima nei primi due anni di vita. Comunque, non è mai
troppo tardi per iniziare l’intervento educativo. Infatti, non smettiamo mai di
imparare. Tutto questo va bene, ma penso che siamo tutti d'accordo sul fatto
che la vita di una persona con autismo non inizi al momento della diagnosi di
ASD, ma molto prima. In questo periodo della vita, ginecologi e pediatri
dovrebbero fare del loro meglio per promuovere le migliori strategie
preventive. Inoltre, i bisogni di salute delle persone autistiche non si
limitano alle anomalie comportamentali e le comorbidità richiedono un approccio
interdisciplinare.
16 Non c'è tempo
per parlare di rischi e fattori protettivi durante la gravidanza. Tuttavia, un
numero crescente di evidenze scientifiche riguarda questo argomento. È urgente
tradurre questa conoscenza nella pratica clinica.
17 La placenta
onnisciente è una sorta di sala di controllo, la scatola nera della gravidanza.
Numerosi studi mostrano collegamenti tra il disturbo delle funzioni placentari
e la perturbazione della programmazione fetale.
18 Le infezioni e le malattie immuno-mediate / autoimmuni nella madre sono
fattori di rischio noti che aumentano la possibilità che un bambino sviluppi
ASD. Questi fattori infiammatori e squilibri del microbiota materno possono
contribuire ad aumentare le citochine infiammatorie e / o gli autoanticorpi che
reagiscono al tessuto cerebrale fetale.
19 Quindi, la traiettoria della fragilità inizia prima della nascita e continua
per tutta la vita. L'attivazione immunitaria materna durante la gravidanza è
uno dei principali meccanismi effettori per spiegare la fragilità alla base
della traiettoria del neurosviluppo nell’autismo e nei disturbi
neuropsichiatrici, dall'infanzia all'età adulta, secondo un percorso di
fragilità a «colpi multipli». In altre parole, per la maggior parte delle
persone con autismo, vi propongo una traiettoria dinamica di una possibile
vulnerabilità invece di un'immagine statica di un danno inevitabile e
irreversibile.
20 Questo
modello patogenetico spiega anche che la vulnerabilità del neurosviluppo non è
una storia finita dopo la diagnosi. In effetti, sono possibili regressioni, in
particolare dopo le infezioni o nelle donne durante la pubertà. Il frequente
verificarsi di epilessia e psicopatologia in età adulta fanno parte di una
storia in evoluzione.
21 Il paradigma patogenetico in chiave epigenetica rende plausibile il
coinvolgimento di vie molecolari non esclusive del sistema nervoso. Quindi non
sorprende che le persone con autismo abbiano anche comorbidità, che non sono
semplicemente caratteristiche accessorie. Infatti le comorbidità devono essere spiegate
all'interno del modello patogenetico delle anomalie comportamentali. Le persone
con autismo dovrebbero sempre essere valutate per allergie, disturbi
gastrointestinali, epilessia. Le persone con autismo sono una sfida per i
medici, poiché la semeiotica è diversa dalle persone con sviluppo neurotipico.
Infatti, le
persone autistiche spesso non possono descrivere i sintomi e non possono
localizzare il dolore o il disagio.
22 Pertanto, il modello di assistenza sanitaria indirizzato alle persone autistiche
richiede un inquadramento completo, che includa le numerose questioni
biologiche. Questa immagine riassume i principali temi della ricerca
sull'autismo, con un ruolo fondamentale per la risposta immunitaria.
23 Cosa collega autismo, cervello e neuroinfiammazione?
24 Le anomalie
della risposta immunitaria sono uno degli argomenti più importanti nella
ricerca sull'autismo. Dopo la dimostrazione di attivazione neurogliale e di neuroinfiammazione
in reperti autoptici di persone autistiche, numerosi studi hanno evidenziato
anomalie immunitarie nell’autismo, sbilanciate verso la risposta
proinfiammatoria, con riduzione delle funzioni regolatorie.
25 Il coinvolgimento dell'intestino non sorprende, poiché quasi la metà del
sistema immunitario ha sede nel tratto gastrointestinale.
L'asse intestino-cervello è una delle aree di ricerca più interessanti per i
disturbi del neurosviluppo. È una comunicazione bidirezionale tra il sistema
nervoso centrale, periferico e l'intestino, in cui il microbiota intestinale è
il direttore d’orchestra.
26 L'interazione tra le cellule che presentano l'antigene e il microbiota orienta
la risposta immunitaria dell'ospite, in equilibrio tra tolleranza e immunità.
27 Numerosi studi hanno mostrato squilibri nel microbiota intestinale nelle
persone con autismo.
28 L'aumento
della permeabilità intestinale e l'inizio di un circolo vizioso di attivazione
immunitaria nella parete intestinale ...
29… e l'elevata frequenza di sensibilità al glutine non celiaca sono altri importanti
fattori patogenetici a cui indirizzare la valutazione diagnostica e le
strategie terapeutiche.
30 Un possibile meccanismo patogenetico è rappresentato in questa figura. La
combinazione di un microbiota alterato e di un aumento della permeabilità
intestinale favorisce l'ingresso di antigeni batterici e alimentari e disturba
la risposta immunitaria sottostante. Molecole e citochine, attraverso il nervo vago
e la circolazione sanguigna, raggiungono il cervello e disturbano l'attività
della microglia.
31 La microglia ha fenotipi diversi. Nell'autismo la dimostra un orientamento
verso un pattern pro-infiammatorio
32 Numerosi studi hanno suggerito una disfunzione mitocondriale nel paradigma
patogenetico dell'autismo. In primo luogo, i mitocondri forniscono energia per “lubrificare”
il macchinario molecolare del differenziamento cellulare. Pertanto, precoci
disturbi energetici e metabolici potrebbero influenzare l'ontogenesi.
33 In effetti,
i mitocondri sono regolatori centrali del destino delle cellule staminali
neurali e della funzione cognitiva.
34 Prima di diventare padre, Daniel Rossignol non aveva idea di cosa fosse
l'autismo. Ha imparato le lezioni più importanti sull'autismo grazie ai suoi
due figli autistici.
35 In particolare, ha studiato le disfunzioni mitocondriali, lo stress
ossidativo e le interconnessioni tra queste due anomalie metaboliche: lo stress
ossidativo causa disfunzione mitocondriale e i mitocondri disfunzionali
producono radicali liberi (ROS).
36 Lo stress ossidativo, l'infiammazione e la disfunzione del sistema
immunitario possono essere collegati tra loro e sostenere la patogenesi e / o
la gravità di ASD.
37 Questa
figura dà solo un'idea della complessità delle numerose possibili connessioni
tra sistema immunitario e funzioni mitocondriali.
38 La crescente evidenza scientifica circa il coinvolgimento dei mitocondri
evidenzia numerosi possibili meccanismi, sia disfunzioni primarie che
secondarie, comprese le anomalie dei mitocondri come conseguenza dell’azione di
agenti tossici ambientali (come il bisfenolo A), del microbiota intestinale.
39… e dei metaboliti prodotti dalle comunità microbiche enteriche, come l'acido
propionico e il butirrato.
40 Date queste premesse, non sorprende che la membrana cellulare non sia “in
forma”. Infatti, le alterazioni della membrana eritrocitaria sono mostrate nei
bambini con ASD.
41 La professoressa Marina Marini spiegherà meglio questi aspetti.
42 Pertanto, lo
studio del microbiota, del profilo lipidico di membrana, del funzionamento
mitocondriale sembrano strumenti diagnostici importanti. Le aspettative sono
alte per quanto riguarda la metabolomica, una sorta di impronta digitale biochimica
che riassume ….
43… il complesso ginepraio biochimico. In Italia, il professor Vassilios Fanos
e il suo gruppo di ricerca stanno conducendo ricerche rilevanti su questo
argomento.
44 I risultati biologici nel loro insieme aiutano a comprendere meglio la
patogenesi delle comorbidità. Non sono solo risultati accidentali, ma piuttosto
parte di un disturbo complesso e sistemico.
45 Vi dirò solo alcune parole sui disturbi gastrointestinali. I sintomi
gastrointestinali sono molto comuni nelle persone con autismo. Tuttavia, il
dolore e altri disturbi sono spesso sottodiagnosticati.
46 Questi comportamenti sono spesso strategie e tentativi per alleviare il
dolore. Spesso vengono interpretati erroneamente come stereotipie.
47 Tutte queste
posizioni comprimono i quadranti addominali inferiori e riducono il disagio.
48 L'enteropatia eosinofila è molto rara nella popolazione generale, ma non
così rara nelle persone autistiche. La diagnosi non è facile, perché la
malattia è caratterizzata da intenso dolore ma da un basso aumento - o
addirittura valori normali - dei marker infiammatori.
49 Pertanto, le persone con autismo hanno un disturbo sistemico - un disturbo
di tutto il corpo - che richiede un modello di assistenza interdisciplinare
coerente con il disturbo biologico complesso.
50 Questo è un articolo in corso di realizzazione. Riassume i principali temi
di ricerca sull'autismo. Inoltre, sottolinea l'importanza di un modello
interdisciplinare sia nella ricerca che nella pratica clinica. E questo è il
titolo del nostro progetto di ricerca italiano recentemente approvato, che
include uno studio controllato randomizzato con un integratore nutraceutico che
include numerose molecole con funzioni complementari.
Il titolo è "BIOMARCATORI CLINICI, BIOCHIMICI, IMMUNOLOGICI E
MICROBIOLOGICI IN BAMBINI CON DISTURBO DELLO SPETTRO AUTISTICO: BASI PER UNA
VALUTAZIONE COERENTE CON UN MODELLO PATOGENETICO COMPLESSO"
51 Nei prossimi
minuti la professoressa Marina Marini illustrerà il disegno della ricerca.
Dunque, grazie mille per il vostro invito. Spero di essere riuscita a mettere a
fuoco alcuni dei principali temi del paradigma patogenetico che desideravo
proporvi. Sono fiduciosa in una possibile collaborazione con i colleghi cinesi.
In effetti, credo che il valore della ricerca non dipenda semplicemente da uno studio
approfondito di argomenti tra loro separati, ma principalmente dalla nostra
capacità di metterli insieme. In altre parole, la risposta ai bisogni di salute
delle persone con autismo e delle loro famiglie dipenderà dal nostro desiderio
e dalla nostra capacità di "unire i puntini".
Grazie per la vostra attenzione.
